幹細胞用於膝蓋退化治療的最新進展

根據衛福部統計,台灣人膝關節退化的盛行率為15%,全台約有350萬飽受膝關節疼痛之苦,等於是每6.5人中就有一人有膝關節退化的問題,更有1/4關節不適者忍痛超過3年。從民國106年健保署統計全台全膝關節置換件數為2萬7千多件,而在民國95年一年內有1萬多人接受人工關節置換術,於10年內呈現明顯的成長,也顯示膝關節退化在高齡化社會中是一個非常值得關注的問題。

退化性關節炎隨著高齡化社會將有增無減

本文主要探討目前全世界運用幹細胞於治療膝蓋退化的情況。根據世界衛生組織 (WHO)統計,全球60歲以上人口約有10%到15%患有一定程度的退化性關節炎,女性又較男性比例高許多。以歐盟國家而言,診斷出退化性關節炎的比例從羅馬尼亞的2.8%到匈牙利的18.3%,各國的差異不小。隨著全世界朝著高齡化甚至是超高齡化的社會邁進,退化性關節炎的人口未來將有增無減。WHO預測到2050年,全球會有1億3,000萬人為退化性關節炎患者,其中有4,000萬人因此病痛而不良於行。

在台灣,根據衛福部統計,台灣人膝關節退化的盛行率為15%,全台約有350萬飽受膝關節疼痛之苦,等於是每6.5人中就有一人有膝關節退化的問題,更有1/4關節不適者忍痛超過3年。從民國106年健保署統計全台全膝關節置換件數為2萬7千多件,而在民國95年一年內有1萬多人接受人工關節置換術,於10年內呈現明顯的成長,也顯示膝關節退化在高齡化社會中是一個非常值得關注的問題。

臨床上用於治療的幹細胞來源為何?

很多人可能不知道幹細胞只是一個統稱,若依照依幹細胞的獲取來源分類,可分為胚胎幹細胞與成體幹細胞,前者因為涉及的道德爭議,只在極少數國家可施行;大多數國家的研究都環繞在成體幹細胞。成體幹細胞又可分為造血幹細胞 (由臍帶血、骨髓和周邊血液分離取得)與間質幹細胞 (源於胎兒早期發育的胚層中,在臍帶與胎盤存在的種類與數量最多) 。

間質幹細胞(mesenchymal stem cells,簡稱MSCs)在1972年由烏克蘭的Alexander Friedenstein 醫師在骨髓裡發現,其特性是可經由體外快速增殖,具備免疫調節屬性、抑制細胞凋亡、多重分化的能力。此外,間質幹細胞含生長因子,能夠刺激局部的組織修復,並扮演抗發炎的角色,理論上對關節修復有加分效果。骨髓間質幹細胞(bone marrow MSCs)因容易獲得且可快速繁殖又不失去其分化能力,且易形成軟骨細胞,在國外文獻的膝關節退化試驗中最常被用來作為注射針劑。

台灣幹細胞治療正急起直追

近年來國外運用幹細胞的臨床試驗數量逐年增加。國內的起步較晚,108年衛福部醫事司修訂《特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法》(《特管法》),開放六項細胞治療項目,讓國內醫療機構可依法執行臨床細胞治療,範圍限於自體細胞。目前國內約有20餘家醫院申請,多數用於癌症案例,少數用於退化性關節炎與膝關節軟骨修復。此外,衛福部旗下的食藥署於106年推出《再生醫療製劑管理條例(草案)》,107年行政院通過,目前於立法院審議中,一旦通過後,異體細胞的產品就可能上市。

日本幹細胞治療臨床研究已30年

早在1994年便有文獻記載將間質幹細胞運用在人體膝關節退化的臨床試驗,根據當時於日本由脇谷醫師帶領的研究顯示,足夠的異體骨髓前驅細胞能啟動軟骨的修復與軟骨下骨的重建。脇谷醫師於2002年將24名病患分為對照組與控制組各12名。結果發現在進行異體骨髓間質幹細胞移植後的4至10週,控制組的病灶處開始出現白色到粉紅色軟組織,28到95週後有白色軟組織覆蓋,儘管如此,膝蓋功能上的恢復上似乎與對照組無明顯差異。該文獻也提到,軟骨再生的機制仍屬未知,有可能是植入的軟骨前驅細胞產生,也有可能是這些前驅細胞所產生的因子誘發其他細胞分化成軟骨。

美國臨床顯示幹細胞可降低疼痛改善功能

在美國倡導以病人自身骨髓的血小板與幹細胞來治療骨科相關疾病的Regenexx公司,其創辦人Centeno醫師曾於2014年與2015年分別發表以681名與373名患者的案例,為數量較為龐大的臨床研究。在2015年的文獻中Centeno醫師對患者施打骨髓濃縮液,以較高細胞數 (>4 × 108 ) 與低細胞數 (≤ 4 × 108 ) 比較患者的疼痛感與下肢功能,結果顯示兩組患者在降低疼痛與膝蓋功能皆有改善,相較之下,被施打較高細胞數患者對疼痛的改善更覺明顯。著名的Mayo 診所的運動醫學中心於2016年曾發表退化性關節炎與骨髓間質幹細胞研究,125名病患中有73名為膝蓋退化,在雙邊膝蓋注射骨髓間質細胞(27名)與單邊膝蓋 (46名) 相比,前者的改善成果最好,文獻中指出仍須進一步研究骨髓間質細胞數量與治療有效性之間的關係。

法德合作研究幹細胞可降低疼痛調節發炎細胞

法德兩國於2016年聯手的臨床一期試驗中,對性別、年齡與BMI都類似的18名患者注射低 (2 x106細胞)、中(10 x106細胞)、高(50 x106細胞)劑量的自體脂肪幹細胞,此試驗因歐盟的道德規範而未使用安慰劑的對照組。三組的試驗結果顯示自體脂肪幹細胞都有降低疼痛效果,文獻也指出,間質幹細胞是否能分化成軟骨組織對療效並無明顯幫助,反而是這些注入的細胞可能對其他細胞產生調節的作用,此點發現與日本的文獻雷同。

其他各國競相研究自體幹細胞成果

根據一篇2018年國外文獻,綜合整理26篇自2011年至2017年含臨床試驗結果的報告,包括美國、歐洲(西班牙、法德兩國、克羅埃西亞)、韓國、中東、印度、澳洲等國共1,460位退化性關節患者,以骨髓間質幹細胞 (10篇)、骨髓濃縮液 (6篇)、脂肪幹細胞 (4篇)、血管性基質組成 (一般稱SVF,5篇)與脂肪組織碎片(1篇) 等為主要注射液或植入細胞。其中只有西班牙與印度的2則試驗採用異體幹細胞,其餘如美國等國家因法律規定而使用自體幹細胞。

該份文獻綜述26篇臨床試驗結果,表示於膝蓋軟骨施打上述的間質幹細胞,其有效性呈遞減狀態,分別為不到一年或至多兩年。上述部分臨床試驗結合玻尿酸或是 PRP以為對照組或安慰劑。間質幹細胞與 PRP 相比的好處是,前者在體內的半衰期較長,於關節腔室可以持續釋放分子,但卻也因發炎情況難以掌握,而無法正確預估間質幹細胞的作用時間。而間質幹細胞與 PRP 一樣,分離技術與儀器都會影響產品品質,此變因使得這些臨床試驗結果只能作為個別分析的參考依據,無法進一步做出綜合性的比較整理。此外,根據澳洲一份文獻指出,在間質幹細胞中以PRP或玻尿酸為生物活性載體媒介,是因為 PRP對於膠原蛋白的調節與抗菌作用,而玻尿酸則有助於加速介質幹細胞附著於有缺陷的軟骨組織,如同架設支架一樣,為軟骨的形成提供一個有效的立體環境。

幹細胞治療退化性關節值得期待

幹細胞從發現至今約有40年之久,其自我新生與分化的能力超越目前醫學以藥物治療疾病的侷限,似乎一直讓人感到神秘又期待。幹細胞將新細胞自體外帶入人體,研究人員期待幹細胞能為凋零受損的器官注入一股新的活力,使得幹細胞成為是再生醫療(regenerative medicine) 的熱門關鍵字之一。然而,從以上文獻,我們可以看到,幹細胞發展至今是否已達「令人非常滿意」的結果,仍無定論,但是以目前幹細胞治療發展的速度,相信要取代人工關節手術已指日可待。

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